来源：药智网/中华小吃
年FGFR高选择性抑制剂获批上市至今，有关FGFR抑制剂的开发极度火热，尤其是其家族亚型FGFR4抑制剂，配以肝细胞癌的临床指向，更是受到我国研究者的青睐。在全球FGFR4抑制剂最高阶临床II期的环境下，国内众多药企或是通过合作引进开发，或是经IND进入临床，IP布局已近于饱和，竞争环境日渐激烈，整体处于拼速度当中。
最高阶II期的2个FGFR4抑制剂
当前FGFR4抑制剂的开发，最高阶段为临床II期，品种大约有2个，分别为诺华的Roblitinib和BlueprintMedicines公司的Fisogatinib。
图1FGFR4~II期临床品种化学结构
Roblitinib早期的代号是FGF，最早是在年即以化药进口类型进行我国国内的IND申请，且获批临床，于国内开展适应症的试验专业题目为“口服FGF治疗FGFR4和KLB表达阳性的成人肝细胞癌或实体恶性肿瘤患者的I/II期、多中心、开放性研究”，目的为“确定FGFR4与KLB表达阳性的HCC或其他实体瘤成人患者口服FGF的最大耐受剂量（MTD）或推荐II期剂量（RP2D）；以及估算FGF在这些人群中的初步抗肿瘤活性。”
图2Roblitinib（CTR）主要终点指标
Fisogatinib早期的代号是BLU-，最早是在年即以化药进口类型进行我国国内的IND申请，后于年再次申请国内IND，申请企业为基石药业；国内共公示2项临床试验，试验专业题目分别为“一项评估BLU-在肝细胞癌患者中安全性、耐受性、药代动力学、药效学和初步疗效的I期研究”和“一项BLU-联合CS在肝癌患者中安全性、耐受性、药代动力学、抗肿瘤疗效的I/II期研究”。
图3Fisogatinib（CTR0180）主要终点指标
国内外I期临床阶段的品种
I期临床品种则相对较多，分别为国外药企H3Biomedicine的H3B-、Incyte的INCB-；国内药企有诺诚健华的ICP-、广东众生的ZSP-、浙江海正的HS-、贝达药业的BPI-、首药控股的SY-、和誉生物的ABSK-等。
H3Biomedicine是位于美国的肿瘤药物开发公司，开发的靶点主要有ERα、FGFR4、SF3b、STING；最高阶临床II期（H3B-，乳腺癌）；FGFR4抑制剂H3B-在公司的产品线中相对靠前。
图4H3Biomedicine主要产品管线
Incyte致力于新药的发现与开发（主攻方向为肿瘤、炎症、自身免疫），代表品种为年销28亿美元的肿瘤药物芦可替尼；且在FGFR抑制剂开发方向上，已成功获得上市品种Pemigatinib，为FGFR1-3抑制剂；而其对FGFR4抑制剂的开发，已有品种INCB-。
图5Incyte公司主要产品管线
国内FGFR4抑制剂的开发，如上所述，各大公司根据公司的发展阶段不同，往往都不会对早期临床阶段的品种进行过多的信息披露，故此将结合国内化合物专利申请进行共同分析。
国内FGFR4抑制剂专利申请统计
通过简单查询国知局SIPOP，对部分关键词进行检索，国内FGFR4抑制剂的专利申请最早可追溯到年，申请人为卫材公司；之后诺华、因赛特相继申请专利进行保护，时间主要集中在年；再之后是国外的蓝图药业。
国内的药企开始大量申请FGFR4抑制剂相关化合物专利，涉及的药企众多，如成都融科博海、浙江海正药业、江苏豪森、上海瀚森、上海昂睿医药、杭州英创医药、石药中奇、石药欧意、广东众生药业、上海和誉生物、武汉宇科源医药、南京圣和药业、北京加科思、广东先强药业、首药控股、温州医科大学、贝达药业、上海医药、四川大学、保仕健生物、齐鲁制药、北京鑫开元医药、医院等等。
综合上述已申请IND的公司来看，初步可推断出首药控股、贝达药业、和誉生物、广东众生、浙江海正已公开的化合物专利。
表1国内部分重点FGFR4抑制剂化合物专利
重点化合物专利介绍
浙江海正药业
浙江海正，FGFR4抑制剂的化合物专利最早的申请号为“CN.7”，申请日为年1月，共有25项权利要求，专利共70页，其中权利要求15主要保护了14个具体的化合物。说明书中，除化合物的制备外，生物活性方面实施例主要是进行了酶FGFR1~4活性、肝癌细胞Huh7活性、人肝癌细胞Hep3B裸鼠移植瘤模型肿瘤体内生长抑制活性的测定。
图6CN.7保护的具体化合物结构
广东众生药业
广东众生，FGFR4抑制剂化合物专利较早的申请时间为~年，综合申请号“CN80070537.7”和“CN80071116.0”两篇专利，其要保护的化合物主要有3个，如下图所示。
图7CN80071116.0保护的具体化合物结构
上海和誉生物
上海和誉生物，FGFR4抑制剂的化合物专利最早的申请号为“CN80051138.6”，申请日期为年12月，共8项权利要求，33页，具体保护的化合物近个。
图8CN80051138.6保护的马库士结构
首药控股
首药控股，FGFR4抑制剂的化合物专利最早的申请号为“CN11145114.X”，申请时间为年09月，共10项权利要求，其中权利要求6主要保护了30个具体的化合物。生物活性方面实施例主要是进行了体外蛋白活性测定、细胞增殖活性测定。
图9CN11145114.X保护的部分化合物结构
贝达药业
贝达药业，FGFR4抑制剂的化合物专利最早的申请号为“CN80061921.X”，申请时间年09月，马库什通式如下所示。
图10CN80061921.X保护的化合物马库什通式
参考：
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